Os clubes sul-americanos seguirão podendo fazer cinco substituições. A Conmebol permitiu em partidas da Copa Libertadores e Sul-Americana de 2022. A manutenção deste limite estendido, segundo a entidade, se deve a situação da pandemia de Covid-19.
Além das cinco trocas, está autorizada uma sexta troca na final dos torneios. A sexta substituição está de acordo com as regras novas aprovadas pela FIFA em 2018.
O Fluminense estreia na fase 2 da Libertadores contra o Millonarios (COL) no dia 22 de fevereiro em Bogotá. A volta ocorre em 1º de março, em São Januário. Não há mais o critério do gol qualificado como visitante.