Das 12 edições da Copa Sul-Americana, o Fluminense participou de quatro: 2003, 2005, 2006 e 2009. O Tricolor disputou 24 jogos, com dez vitórias, nove empates e cinco derrotas, totalizando um aproveitamento de 54,16%. Marcou 33 gols e sofreu 26.
Em 2009 fez a melhor campanha, chegando à decisão contra a LDU (EQU). Após ser goleado por 5 a 1 em Quito, venceu por 3 a 0 no Maracanã e acabou perdendo o título. Antes, a participação de maior destaque havia acontecido em 2005, quando parou na Universidad Católica (CHI) nas quartas de final.
Contra brasileiros, o retrospecto é razoável. Em 10 confrontos, venceu três, empatou cinco e perdeu dois. Confira o retrospecto do Fluminense na Sul-Americana:
2003
Fluminense 2 x 0 Corinthians – Primeira fase
Atlético-MG 0 x 2 Fluminense – Primeira fase
São Paulo 1 x 0 Fluminense – Oitavas de final
Fluminense 1 x 1 São Paulo – Oitavas de final
2005
Fluminense 2 x 1 Santos – Primeira fase
Santos 2 x 1 Fluminense – Primeira fase
Fluminense 3 x 1 Banfield (ARG) – Oitavas de final
Banfield (ARG) 0 x 0 Fluminense – Oitavas de final
Fluminense 2 x 1 Universidad Católica (CHI) – Quartas de final
Universidad Católica (CHI) 2 x 0 Fluminense – Quartas de final
2006
Botafogo 1 x 1 Fluminense – Primeira fase
Fluminense 1 x 1 Botafogo – Primeira fase
Fluminense 1 x 1 Gimnasia y Esgrima (ARG) – Oitavas de final
Gimnasia y Esgrima (ARG) 2 x 0 Fluminense – Oitavas de final
2009
Fluminense 0 x 0 Flamengo – Primeira fase
Flamengo 1 x 1 Fluminense – Primeira fase
Alianza Atlético (PER) 2 x 2 Fluminense – Oitavas de final
Fluminense 4 x 1 Alianza Atlético (PER) – Oitavas de final
Fluminense 2 x 2 Universidad de Chile (CHI) – Quartas de final
Universidad de Chile (CHI) 0 x 1 Fluminense – Quaras de final
Cerro Porteño (PAR) 0 x 1 Fluminense – Semifinal
Fluminense 2 x 1 Cerro Porteño (PAR) – Semifinal
LDU (EQU) 5 x 1 Fluminense – Final
Fluminense 3 x 0 LDU (EQU) – Final